AMP-activated protein kinase activation and NADPH oxidase inhibition by inorganic nitrate and nitrite prevent liver steatosis

Advanced age and unhealthy dietary habits contribute to the increasing incidence of obesity and type 2 diabetes. These metabolic disorders, which are often accompanied by oxidative stress and compromised nitric oxide (NO) signaling, increase the risk of adverse cardiovascular complications and development of fatty liver disease. Here, we investigated the therapeutic effects of dietary nitrate, which is found in high levels in green leafy vegetables, on liver steatosis associated with metabolic syndrome. Dietary nitrate fuels a nitrate–nitrite–NO signaling pathway, which prevented many features of metabolic syndrome and liver steatosis that developed in mice fed a high-fat diet, with or without combination with an inhibitor of NOS (L-NAME). These favorable effects of nitrate were absent in germ-free mice, demonstrating the central importance of host microbiota in bioactivation of nitrate. In a human liver cell line (HepG2) and in a validated hepatic 3D model with primary human hepatocyte spheroids, nitrite treatment reduced the degree of metabolically induced steatosis (i.e., high glucose, insulin, and free fatty acids), as well as drug-induced steatosis (i.e., amiodarone). Mechanistically, the salutary metabolic effects of nitrate and nitrite can be ascribed to nitrite-derived formation of NO species and activation of soluble guanylyl cyclase, where xanthine oxidoreductase is proposed to mediate the reduction of nitrite. Boosting this nitrate–nitrite–NO pathway results in attenuation of NADPH oxidase-derived oxidative stress and stimulation of AMP-activated protein kinase and downstream signaling pathways regulating lipogenesis, fatty acid oxidation, and glucose homeostasis. These findings may have implications for novel nutrition-based preventive and therapeutic strategies against liver steatosis associated with metabolic dysfunction.</p

5to. Congreso Internacional de Ciencia, Tecnología e Innovación para la Sociedad. Memoria académica

El V Congreso Internacional de Ciencia, Tecnología e Innovación para la Sociedad, CITIS 2019, realizado del 6 al 8 de febrero de 2019 y organizado por la Universidad Politécnica Salesiana, ofreció a la comunidad académica nacional e internacional una plataforma de comunicación unificada, dirigida a cubrir los problemas teóricos y prácticos de mayor impacto en la sociedad moderna desde la ingeniería. En esta edición, dedicada a los 25 años de vida de la UPS, los ejes temáticos estuvieron relacionados con la aplicación de la ciencia, el desarrollo tecnológico y la innovación en cinco pilares fundamentales de nuestra sociedad: la industria, la movilidad, la sostenibilidad ambiental, la información y las telecomunicaciones. El comité científico estuvo conformado formado por 48 investigadores procedentes de diez países: España, Reino Unido, Italia, Bélgica, México, Venezuela, Colombia, Brasil, Estados Unidos y Ecuador. Fueron recibidas un centenar de contribuciones, de las cuales 39 fueron aprobadas en forma de ponencias y 15 en formato poster. Estas contribuciones fueron presentadas de forma oral ante toda la comunidad académica que se dio cita en el Congreso, quienes desde el aula magna, el auditorio y la sala de usos múltiples de la Universidad Politécnica Salesiana, cumplieron respetuosamente la responsabilidad de representar a toda la sociedad en la revisión, aceptación y validación del conocimiento nuevo que fue presentado en cada exposición por los investigadores. Paralelo a las sesiones técnicas, el Congreso contó con espacios de presentación de posters científicos y cinco workshops en temáticas de vanguardia que cautivaron la atención de nuestros docentes y estudiantes. También en el marco del evento se impartieron un total de ocho conferencias magistrales en temas tan actuales como la gestión del conocimiento en la universidad-ecosistema, los retos y oportunidades de la industria 4.0, los avances de la investigación básica y aplicada en mecatrónica para el estudio de robots de nueva generación, la optimización en ingeniería con técnicas multi-objetivo, el desarrollo de las redes avanzadas en Latinoamérica y los mundos, la contaminación del aire debido al tránsito vehicular, el radón y los riesgos que representa este gas radiactivo para la salud humana, entre otros

Impact of COVID-19 on cardiovascular testing in the United States versus the rest of the world

Objectives: This study sought to quantify and compare the decline in volumes of cardiovascular procedures between the United States and non-US institutions during the early phase of the coronavirus disease-2019 (COVID-19) pandemic. Background: The COVID-19 pandemic has disrupted the care of many non-COVID-19 illnesses. Reductions in diagnostic cardiovascular testing around the world have led to concerns over the implications of reduced testing for cardiovascular disease (CVD) morbidity and mortality. Methods: Data were submitted to the INCAPS-COVID (International Atomic Energy Agency Non-Invasive Cardiology Protocols Study of COVID-19), a multinational registry comprising 909 institutions in 108 countries (including 155 facilities in 40 U.S. states), assessing the impact of the COVID-19 pandemic on volumes of diagnostic cardiovascular procedures. Data were obtained for April 2020 and compared with volumes of baseline procedures from March 2019. We compared laboratory characteristics, practices, and procedure volumes between U.S. and non-U.S. facilities and between U.S. geographic regions and identified factors associated with volume reduction in the United States. Results: Reductions in the volumes of procedures in the United States were similar to those in non-U.S. facilities (68% vs. 63%, respectively; p = 0.237), although U.S. facilities reported greater reductions in invasive coronary angiography (69% vs. 53%, respectively; p < 0.001). Significantly more U.S. facilities reported increased use of telehealth and patient screening measures than non-U.S. facilities, such as temperature checks, symptom screenings, and COVID-19 testing. Reductions in volumes of procedures differed between U.S. regions, with larger declines observed in the Northeast (76%) and Midwest (74%) than in the South (62%) and West (44%). Prevalence of COVID-19, staff redeployments, outpatient centers, and urban centers were associated with greater reductions in volume in U.S. facilities in a multivariable analysis. Conclusions: We observed marked reductions in U.S. cardiovascular testing in the early phase of the pandemic and significant variability between U.S. regions. The association between reductions of volumes and COVID-19 prevalence in the United States highlighted the need for proactive efforts to maintain access to cardiovascular testing in areas most affected by outbreaks of COVID-19 infection

Mechanism of action of cocoa flavonols in hepatic cells during insulin resistance and diabetes. Study in cultured cells and experimenta animals

Trabajo de investigación presentado por Isabel Cordero Herrera para optar al grado de Doctor Europeo por la Universidad Complutense de MadridLa diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad con gran incidencia en nuestra sociedad y supone una gran carga socioeconómica y médica. Durante la resistencia a la insulina y la diabetes se alteran el metabolismo glucídico y lipídico, y el equilibrio redox por la aparición del estrés oxidativo. Estos y otros cambios que se producen en esta enfermedad están directamente relacionados con la desregularización de la señaliación de la insulina y el desarrollo y progreso de esta patología.En la actualidad la prevención nutricional se considera una de las estrategias claves para la prevención de la diabetes tipo 2, por lo que en los últimos años ha aumentado el interés por identificar compuestos de la dieta con actividad antidiabética, ya que suponen una alternativa prometedora para la prevención y/(o tratamiento de esta enfermedad al presentar baja o nula toxicidad, ser abundante en la naturaleza y baratos de producir.El cacao y sus derivados como el chocolate se consumen comúnmente en un gran número de países de todo el mundo. Este alimento es una fuente importante de flavanoles entre los que se podría destacar a la epicatequina y parece presentar distintas propiedades potencialmente beneficiosas para la salud como la actividad antidiabética. Sin embargo, hasta el momento son pocos los estudios que investigan los mecanismos de acción molecular responsables del efecto antidiabético de los flavonoles del cacao en el hígado , órgano clave para la homeostasis metabólica.El presente trabajo ha sido financiado por los proyectos (AGL2010-17579) y Consolider-Ingenio 2010 (CSD2007-00063) del Ministerio de Ciencia e Innovación. (MICINN)Peer reviewe

Mecanismos de acción de los flavanoles del cacao en las células hepáticas durante la resistencia a la insulina y la diabetes: estudio en cultivos celulares y en animales de experimentación

Durante la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 se alteran el metabolismo glucídico y lipídico, y el equilibrio redox por la aparición del estrés oxidativo. El cacao y su principal flavanol, la epicatequina, EC, parecen presentar actividad antidiabética. Sin embargo, hay pocos estudios sobre los mecanismos de acción molecular de los flavanoles del cacao responsables de dicha actividad en el hígado. Con este fin se plantearon los siguientes objetivos, 1, Evaluar el efecto de los flavanoles del cacao sobre la señalización de la insulina y el metabolismo glucídico en condiciones fisiológicas y durante una situación de resistencia a la insulina y diabetes en las células hepáticas. 2, Analizar el posible efecto protector del cacao y la EC y sus mecanismos moleculares de acción frente al estrés oxidativo durante la resistencia a la insulina y diabetes en las células hepáticas. 3, Estudiar el posible efecto beneficioso de los flavanoles del cacao sobre el metabolismo lipídico y sus mecanismos de acción en una situación de resistencia a la insulina y diabetes en las células hepáticas. El tratamiento de las células hepáticas HepG2 con EC de 1 a 10 micromolar y el extracto polifenólico de cacao, CPE, de 1 a 10 microgramomililitro ejerce un efecto similar al de la insulina, contribuyen a fortalecer la señalización de la hormona al activar al IR, IRS1 y 2, la vía PI3KAKT y AMPK, e inhibir la producción de glucosa. El pretratamiento de las células HepG2 insulino resistentes con EC 10 micromolar o CPE 1 microgramomililitro y la administración de una dieta rica en cacao a las ratas ZDF mejoraron la homeostasis glucídica y la sensibilidad a la hormona. Este efecto protector de la disfunción hepática se asoció con la atenuación del bloqueo de la ruta de la insulina: se previno la inhibición de IR, IRS1 y 2, la ruta PI3KAKT y de la AMPK. Todos los tratamientos mantuvieron la funcionalidad hepática, ya que impidieron el incremento de los niveles de PEPCK y restauraron el contenido de glucógeno y los niveles de GLUT2. Además, en las células HepG2, la EC y el CPE previnieron el descenso en la captación de glucosa y el aumento en la producción de glucosa causado por la alta dosis de glucosa, mientras que la dieta rica en cacao incrementó los niveles de GK y suprimió la activación de las JNK y p38MAPK en el hígado de los animales ZDF. El pretratamiento de las células HepG2 insulino resistentes con EC 10 micromolar, CPE 1 microgramomililitro y la administración de una dieta enriquecida en cacao a las ratas ZDF protegieron frente al estrés oxidativo. Se reforzaron los niveles de las defensas antioxidantes celulares GPx y GR en las células HepG2 insulino resistentes, y SOD y HO1 en las ratas ZDF, y modularon al Nrf2 y NF¿B. Además, en las células HepG2 insulino resistentes, la EC y el CPE previnieron la activación de p38 y JNK inducida por la dosis alta de glucosa, sugiriendo que los efectos beneficiosos del CPE se deben en parte a su acción sobre las MAPKs. El pretratamiento de las células HepG2 insulino resistentes con EC 10 micromolar y la dieta rica en cacao en las ratas ZDF aliviaron la hiperlipidemia y la esteatosis hepática mediante la regulación de varias vías de señalización. El descenso de los niveles lipídicos se relacionó con la inhibición de proteínas lipogénicas, SREBP1c y FAS y la activación de la oxidación de los ácidos grasos, PPARalfa, estos efectos parecen depender de AMPK, AKT y PKCzeta. Además, en las células HepG2, la activación de AKT y AMPK inducida por la EC parece estar mediada por PKCzeta. Los resultados obtenidos han puesto de manifiesto que los flavanoles del cacao son capaces de modular el metabolismo glucídico y lipídico en las células hepáticas, mejorando la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en una situación de resistencia a la insulina y diabetes. Además, mantienen el equilibrio redox durante el estrés oxidativo que tiene lugar durante la resistencia a la insulina y diabetes

Cocoa flavonoids improve insulin signalling and modulate glucose production via AKT and AMPK in HepG2 cells

[Scope] Cocoa and (-)-epicatechin (EC), a main cocoa flavanol, have been suggested to exert beneficial effects in diabetes, but the mechanism for their insulin-like effects remains unknown. In this study, the modulation of insulin signalling by EC and a cocoa phenolic extract (CPE) on hepatic HepG2 cells was investigated by analysing key proteins of the insulin pathways, namely insulin receptor, insulin receptor substrate (IRS) 1 and 2, PI3K/AKT and 5′-AMP-activated protein kinase (AMPK), as well as the levels of the glucose transporter GLUT-2 and the hepatic glucose production. [Methods and results] EC and CPE enhanced the tyrosine phosphorylation and total insulin receptor, IRS-1 and IRS-2 levels and activated the PI3K/AKT pathway and AMPK in HepG2 cells. CPE also enhanced the levels of GLUT-2. Interestingly, EC and CPE modulated the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase, a key protein involved in the gluconeogenesis, leading to a diminished glucose production. In addition, EC- and CPE-regulated hepatic gluconeogenesis was prevented by the blockage of AKT and AMPK. [Conclusion] Our data suggest that EC and CPE strengthen the insulin signalling by activating key proteins of that pathway and regulating glucose production through AKT and AMPK modulation in HepG2 cells.This work was supported by the grants AGL2010–17579 and CSD2007-00063 from the Spanish Ministry of Science and Innovation (MICINN).Peer Reviewe

In vitro chemo-protective effect of bioactive peptide lunasin against oxidative stress in human HepG2 cells

Lunasin is a peptide with proven properties against cancer and cardiovascular diseases. Relevant amounts of lunasin have been found in liver of rats fed lunasin-enriched diets, indicating its potential bioactive effect in this tissue. This study investigated the stability of lunasin in human liver HepG2 cells, and its chemoprotective effect against oxidative stress induced by tert-butylhydroperoxide. Pre-treatment of cells with lunasin (0.5-10. μM) significantly prevented the increased reactive oxygen species (ROS) generation (122% compared to 190% in stressed cells), and glutathione peroxidase and catalase activities, as well as the depletion of reduced glutathione. By restraining ROS overproduction, lunasin evoked a decline in carbonyl groups, and a significant recovery from cell death by apoptosis. These findings suggest that lunasin, at physiological concentrations, might confer a significant chemoprotective effect against oxidative stress-associated liver disorders. In addition, fragments released after hydrolysis of lunasin by cell enzymes might contribute to the observed antioxidant effects.This work was supported by projects AGL2010-17579, AGL2011-24643, and CSD2007-00063 from Programa Consolider-Ingenio from the Spanish Ministry of Education and Science (CICYT), FEDER-INNTERCONECTA-GALICIA (ENVELLEFUN), and FP7-SME-2012-315349Peer Reviewe